สนธิสัญญาปีค.ศ. 1502 ก็ไม่ได้เกิดสันติภาพที่ถาวรดังที่ตั้งใจไว้ เกือบจะไม่เป็นผลในช่วงการสวรรคตของพระเจ้าเฮนรีที่ 7 ในปีค.ศ. 1509 ผู้สืบราชบัลลังก์องค์ถัดมา กษัตริย์หนุ่ม พระเจ้าเฮนรีที่ 8 ทรงใช้เวลาน้อยนิดในการเจรจาทางการทูตตามแบบของพระราชบิดา ในไม่ช้าพระองค์ก็มุ่งหน้าทำสงครามกับฝรั่งเศส พันธมิตรเก่าแก่ของสกอตแลนด์ ในปีค.ศ. 1513 พระเจ้าเจมส์ที่ 4 ทรงยกทัพบุกอังกฤษเพื่อแสดงเกียรติตามพันธสัญญาพันธมิตรเก่าแก่ ซึ่งทำให้ต้องประสบกับหายนะและพระองค์ได้เสด็จสวรรคตในยุทธการที่ฟลอดเดน พระนางมาร์กาเร็ตทรงคัดค้านสงคราม แต่ก็ทรงดำรงเป็นผู้สำเร็จราชการแผ่นดินในพระเจ้าเจมส์ที่ 5 พระมหากษัตริย์ที่ยังทรงพระเยาว์ และพระนางก็ทรงตกพุ่มหม้าย

รัฐสภาสกอตแลนด์ได้มีการประชุมที่สเตอร์ลิงไม่นานนักหลังจากเหตุการณ์ที่ฟลอดเดน และรับรองให้สมเด็จพระพันปีหลวงมาร์กาเร็ตดำรงเป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ สถานะของสตรีที่ไม่ค่อยได้รับการยอมรับให้ดำรงตำแหน่งที่มีอำนาจสูงสุด และพระนางมาร์กาเร็ตเองทรงเป็นพระเชษฐภคินีในพระมหากษัตริย์ฝ่ายศัตรู สิ่งเหล่านี้ได้สร้างปัญหาแก่พระนาง หลังจากนั้นไม่นานฝ่ายที่ให้การสนับสนุนฝรั่งเศสได้รวมตัวขึ้นมาในหมู่ชนชั้นขุนนางและได้แนะนำให้พระนางควรถูกแทนที่ด้วยจอห์น สจวต ดยุกแห่งออลบานี พระญาติฝ่ายชายที่ใกล้ชิดยุวกษัตริย์มากที่สุด และอยู่ในลำดับที่สามของการสืบราชสันตติวงศ์ ดยุกแห่งออลบานีเกิดและถูกเลี้ยงดูในฝรั่งเศสและถูกมองว่าเป็นตัวแทนของ "พันธมิตรเก่าแก่" ที่ยังดำรงอยู่ ในการเป็นขั้วตรงข้ามกับฝ่ายนิยมอังกฤษของสมเด็จพระพันปีหลวงมาร์กาเร็ต พระนางได้รับการบรรยายว่าทรงปฏิบัติหน้าที่อย่างสงบและทรงมีทักษะทางการเมืองบางประการ ในเดือนกรกฎาคม ค.ศ. 1514 พระนางทรงดำเนินการไกล่เกลี่ยความขัดแย้ง สกอตแลนด์และฝรั่งเศสได้ดำเนินการสงบศึกกับอังกฤษในที่สุดในเดือนเดียวกัน แต่ในการที่พระนางทรงพยายามหาพันธมิตรทางการเมืองในหมู่ขุนนางสกอตที่มักจะดื้อแพ่งซึ่งพระนางทรงดำเนินการอย่างคอขาดบาดตาย ทรงดำเนินการด้วยความเฉลียวฉลาดและสุขุมรอบคอบมากกว่าที่จะทรงตกไปในวังวนของอารมณ์และอำนาจ

ในการพยายามหาพันธมิตรของพระนางมาร์กาเร็ต พระองค์ทรงหันไปหาผู้ทรงอิทธิพลอย่างตระกูลดักลาส พระองค์ทรงมีจิตเสน่หากับอาร์ชิบาลด์ ดักลาส เอิร์ลที่ 6 แห่งแองกัสเป็นบุคคลที่แม้กระทั่งลุงของเขา กาวิน ดักลาส ผู้เป็นบาทหลวงและนักกวี ได้เรียกหลานคนนี้ว่า "คนหนุ่มผู้โง่เขลา" พระนางมาร์กาเร็ตและดักลาสได้เสกสมรสกันอย่างลับๆที่โบสถ์สังฆมณฑลคินนวล ใกล้เมืองเพิร์ท ในวันที่ 8 สิงหาคม ค.ศ. 1514 ไม่เพียงเท่านี้ การแตกแยกของแต่ละตระกูลได้เกิดขึ้น แต่ในที่สุดพลังของฝ่ายสนับสนุนฝรั่งเศสได้กล้าแข็งขึ้นในสภา นำโดยเจมส์ บีตัน อาร์กบิชอปแห่งกลาสโกว์ ตามข้อกำหนดในพระราชพินัยกรรมของพระมหากษัตริย์พระองค์ก่อนกำหนดว่า พระนางจะต้องสละตำแหน่งของพระนาง เดือนก่อนหน้านั้นพระนางทรงถูกบีบบังคับให้แต่งตั้งดยุกแห่งออลบานีให้เข้ามาแทน ในเดือนกันยายน สภาองคมนตรีแห่งสกอตแลนด์ได้ลงมติว่า พระนางจะต้องถูกถอนสิทธิในการอภิบาลพระโอรส ดังนั้นพระนางและพันธมิตรของพระนางจึงทำการต่อต้านคำสั่งดังกล่าวโดยนำพาพระโอรสไปยังปราสาทสเตอร์ลิง

ดยุกแห่งออลบานีมาถึงสกอตแลนด์ในเดือนพฤษภาคม ค.ศ. 1515 และได้รับการแต่งตั้งเป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์อย่างเป็นทางการในเดือนกรกฎาคม งานแรกของเขาคือการได้รับเป็นผู้ปกครองของพระเจ้าเจมส์และเจ้าชายอเล็กซานเดอร์ ซึ่งเป็นอำนาจหน้าที่ของผู้สำเร็จราชการที่มีความสำคัญอย่างยิ่งในทางการเมือง หลังจากที่สมเด็จพระพันปีหลวงมาร์กาเร็ตทรงต่อต้าน ในที่สุดก็ทรงยอมจำนนที่สเตอร์ลิงในเดือนสิงหาคม พระโอรสได้อยู่ในการควบคุมของพระปิตุลา และพระนางมาร์กาเร็ตซึ่งขณะนี้คาดว่าทรงพระครรภ์บุตรของเอิร์ลแห่งแองกัส ได้ถอนพระองค์จากการเมืองไปยังเอดินเบอระ ในบางครั้งพระอนุชาของพระนางได้เร่งเร้าให้พระนางเสด็จหนีมาอังกฤษพร้อมพระโอรสด้วย แต่พระนางก็ปฏิเสธอย่างแข็งขัน ทรงเกรงว่าถ้าดำเนินการดังกล่าวอาจจะทำให้พระเจ้าเจมส์ต้องสูญเสียบัลลังก์

เนื่องจากไม่มีผลประโยชน์ใดๆ พระนางจึงได้รับอนุญาตให้เสด็จไปยังลินลิธโกว์ดังนั้นพระนางจึงเสด็จหนีข้ามชายแดน พระนางทรงได้รับการต้อนรับจากลอร์ดดาเคร เทศาภิบาลผู้ดูแลหัวเมืองชายแดนในพระเจ้าเฮนรีที่ 8 และทรงได้รับเชิญไปยังปราสาทฮาร์บอทเทิลในนอร์ธัมเบอร์แลนด์ ที่นี่ในต้นเดือนตุลาคม พระนางทรงมีพระประสูติกาลเลดีมาร์กาเร็ต ดักลาส ซึ่งในอนาคตคือ เคานท์เตสแห่งเลนน็อกซ์และเป็นมารดาในเฮนรี สจวต ลอร์ดดาร์นลีย์ ซึ่งเป็นพระญาติและเป็นพระสวามีในสมเด็จพระราชินีนาถแมรีที่ 1 แห่งสกอตแลนด์ ขณะที่ทรงอยู่ที่ภาคเหนือของอังกฤษ พระนางมาร์กาเร็ตทรงได้รับทราบเรื่องการสิ้นพระชนม์ของเจ้าชายอเล็กซานเดอร์ พระโอรส ลอร์ดดาเครได้พูดไปนัยๆว่าดยุกแห่งออลบานี ได้เป็นเหมือนพระเจ้าริชาร์ดที่ 3 แห่งอังกฤษ ซึ่งเขาต้องรับผิดชอบ แม้ว่าพระนางมาร์กาเร็ตยังทรงอยู่ในสภาวะเปราะบาง แต่พระนางทรงปฏิเสธความคิดนี้ ทรงกล่าวว่าถ้าหากดยุกแห่งออลบานีต้องการที่จะยึดราชบัลลังก์จริงๆ การทำให้พระเจ้าเจมส์สวรรคตดูจะเป็นทางเลือกที่เหมาะสมกว่าสำหรับเขา ช่วงนี้เป็นช่วงเวลาที่พระนางทรงเริ่มประเมินตัวเอิร์ลแห่งแองกัส ผู้ซึ่งนึกถึงสวัสดิภาพของตัวเอง โดยการกลับไปยังสกอตแลนด์และสงบศึกกับผู้สำเร็จราชการ "ที่ซึ่งทำให้พระนางมาร์กาเร็ตคิดถึงมาก" เมื่อพระเจ้าเฮนรีทรงรู้ว่าแองกัสไม่ได้พาพระเชษฐภคินีมาที่ลอนดอน พระองค์ก็สบถว่า "เสร็จเจ้าคนสกอต" อย่างไรก็ตาม อำนาจ อิทธิพลและความมั่งคั่งทั้งหมดของแองกัสนั้นอยู่ในสกอตแลนด์ การละทิ้งประเทศไปนั้นหมายถึงความผิดฐานกบฏ ในกรณีนี้เขาคงจะเห็นตัวอย่างจากญาติของเขาในสมัยก่อนคือ เจมส์ ดักลาส เอิร์ดที่ 9 แห่งดักลาส ซึ่งหนีไปยังอังกฤษเมื่อศตวรรษก่อน ซึ่งต้องใช้ชีวิตอย่างทหารรับจ้างซึ่งไร้ที่ดินทำกิน